आनुवंशिक खराबी के कारण फेफड़ों की दुर्लभ बीमारी होती है? अध्ययन में दोषपूर्ण कोशिका कार्यप्रणाली का पता चला है जो पहले अज्ञात थी

रॉकफेलर विश्वविद्यालय और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं ने एक वंशानुगत बीमारी की खोज की है जो दोषपूर्ण कोशिका कार्य का कारण बनती है जो पहले अज्ञात थी।

बीमार बच्चों के एक विशेष उपसमूह के बीच एक अप्रत्याशित संबंध को देखकर, शोधकर्ता अपनी सफलता हासिल करने में सक्षम हुए। इन नौ युवाओं ने प्रगतिशील पॉलीसिस्टिक फेफड़ों की बीमारी, फुफ्फुसीय वायुकोशीय प्रोटीनोसिस (पीएपी), और आवर्ती वायरल और बैक्टीरियल संक्रमण जैसी जीवन-घातक स्थितियों से आजीवन लड़ाई लड़ी थी, जिससे उनके फेफड़े अक्सर सिस्ट से भर जाते थे और उन्हें हवा के लिए हांफना पड़ता था।

लेकिन जैसा कि जीनोमिक डेटा से पता चला है, बच्चों ने एक और विशेषता साझा की: एक रासायनिक रिसेप्टर की अनुपस्थिति जो वायुकोशीय मैक्रोफेज को क्रिया में बुलाती है। यह पहली बार है कि इस लापता रिसेप्टर, जिसे CCR2 कहा जाता है, को बीमारी से जोड़ा गया है। रॉकफेलर के जीन-लॉरेंट कैसानोवा और इंस्टीट्यूट इमेजिन के अन्ना-लेना नीहस सहित शोधकर्ताओं ने हाल ही में सेल में अपने परिणाम प्रकाशित किए।

अध्ययन में यह भी पाया गया कि बच्चों के आधे वायुकोशीय मैक्रोफेज गायब हैं, जो फेफड़ों की वायु थैली में स्थित होते हैं।

कैसानोवा ने कहा, “यह जानकर आश्चर्य हुआ कि वायुकोशीय मैक्रोफेज के ठीक से काम करने के लिए CCR2 बहुत आवश्यक है।” “जब फेफड़ों की सुरक्षा और सफाई की बात आती है, तो इसके बिना लोग दोहरे नुकसान में काम कर रहे हैं।”

अधिक औपचारिक रूप से सीसी मोटिफ केमोकाइन रिसेप्टर 2 के रूप में जाना जाता है, सीसीआर 2 वायुकोशीय मैक्रोफेज, एक प्रकार का मोनोसाइट (या सफेद रक्त कोशिका) की सतह पर बैठता है। यह एक रासायनिक लिगैंड या बाइंडिंग अणु की उपस्थिति पर प्रतिक्रिया करता है, जिसे सीसीएल-2 के रूप में जाना जाता है, जिसे मोनोसाइट्स द्वारा भी व्यक्त किया जाता है।

रिसेप्टर और लिगैंड मैक्रोफेज को संक्रमण स्थल पर बुलाने और सर्फेक्टेंट के उचित स्तर को बनाए रखने के लिए एक साथ काम करते हैं; बहुत कम से फेफड़े के ऊतक नष्ट हो सकते हैं और बहुत अधिक होने से वायुमार्ग संकुचित हो सकता है।

यह इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं में से था, पेरिस में इंस्टीट्यूट इमेजिन में कैसानोवा की प्रयोगशाला के पहले लेखक नीहस, आनुवंशिक कमियों के प्रमाण की तलाश कर रहे थे जो उनके व्यवहार को बदल सकते हैं। एक डेटाबेस में 15,000 रोगियों पर जीनोमिक डेटा की जांच करते समय, उन्हें दो अल्जीरियाई बहनें मिलीं, जिनकी उम्र 13 और 10 वर्ष थी, जिन्हें गंभीर पीएपी का पता चला था, एक सिंड्रोम जिसमें सर्फेक्टेंट का निर्माण होता है और एल्वियोली में गैस विनिमय होता है। बाधित है.

पीएपी के लगभग 90 प्रतिशत मामले एंटीबॉडी के कारण होते हैं जो एक प्रोटीन को निष्क्रिय कर देते हैं जो संक्रमण से लड़ने वाली सफेद रक्त कोशिकाओं के विकास को उत्तेजित करता है। हालाँकि, लड़कियों में PAP स्वप्रतिपिंड नहीं थे। इसके बजाय, उनके पास कोई CCR2 नहीं था – एक नया पहचाना गया आनुवंशिक उत्परिवर्तन। शायद इसकी कमी उनकी फुफ्फुसीय स्थितियों से जुड़ी थी, नीहस ने सोचा। “यह दिलचस्प और आशाजनक लग रहा था,” उसने याद किया।

उसे जल्द ही समूह में सात अन्य बच्चे मिले, जिनमें समान CCR2 उत्परिवर्तन और फेफड़ों की गंभीर स्थिति थी: भाई-बहनों के दो और जोड़े, और भाई-बहनों की एक तिकड़ी। वे संयुक्त राज्य अमेरिका और ईरान से थे।

बच्चों पर इस प्रकार के प्रभाव का पता लगाने के लिए, शोधकर्ताओं ने बच्चों के नैदानिक ​​​​इतिहास, फेफड़े के ऊतकों के नमूने और आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण किया।

कई प्रमुख निष्कर्ष सामने आये। कैसानोवा कहते हैं, “पहले हमने पाया कि इन रोगियों में फुफ्फुसीय वायुकोशीय मैक्रोफेज की सामान्य संख्या केवल आधी है, जो उनके फुफ्फुसीय ऊतकों में विभिन्न प्रकार के घावों की व्याख्या करता है।” केवल आधे दल के साथ, कम की गई सफ़ाई इकाई अपने कार्यभार को संभाल नहीं सकी, जिससे ऊतक क्षति हुई।

मैक्रोफेज अन्यथा सामान्य थे, जैसा कि बच्चों की अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाएं थीं। CCR2 सिग्नलिंग के बिना, मोनोसाइट्स को पता नहीं है कि उनकी आवश्यकता कहां है। अध्ययन में, CCR2 की कमी वाली 10-वर्षीय लड़की के फेफड़ों से मोनोसाइट्स के लाइव-इमेजिंग विश्लेषण से पता चला कि कोशिकाएं लक्ष्यहीन रूप से घूम रही थीं, अनिश्चित थीं कि कहां जाना है। (शीर्ष पर gif देखें।) इसके विपरीत, एक स्वस्थ नियंत्रण रोगी से मोनोसाइट्स की लाइव इमेजिंग उन्हें उसी दिशा में पलायन करती हुई दिखाती है, जिसे CCR2 और CCL-2 की टीमवर्क द्वारा बुलाया जाता है।

यह दिशाहीनता CCR2 की कमी वाले लोगों को माइकोबैक्टीरियल संक्रमणों के प्रति अधिक संवेदनशील बनाती है, क्योंकि मैक्रोफेज ऊतक समूहों तक अपना रास्ता नहीं ढूंढ पाते हैं जहां माइकोबैक्टीरिया निवास करते हैं, और इस प्रकार आक्रमणकारियों को पचाते हैं।

अध्ययन में शामिल तीन बच्चों पर इसका गंभीर प्रभाव पड़ा, जिन्हें तपेदिक के एक एजेंट, माइकोबैक्टीरियम बोविस के जीवित-क्षीण सबस्ट्रेन के साथ टीका लगाए जाने के बाद जीवाणु संक्रमण विकसित हुआ। उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली कंधे में टीकाकरण स्थल पर बड़ी संख्या में मैक्रोफेज को इकट्ठा करने में विफल रही, जिससे ऊतक नष्ट हो गए या कठोर नोड्स जिन्हें शल्य चिकित्सा द्वारा हटाया जाना पड़ा, या लिम्फ नोड संक्रमण हो गया। (सभी बच्चों का एंटीबायोटिक दवाओं से प्रभावी ढंग से इलाज किया गया।)

बच्चों को यह कमी अपने माता-पिता से विरासत में मिली – और फिर भी उनके माता-पिता स्वस्थ थे। नीहस ने कहा, “प्रत्येक माता-पिता में जीन की एक रोग प्रतिलिपि होती है, और दोनों माता-पिता ने प्रभावित प्रतिलिपि अपने बच्चों को दी।” “माता-पिता प्रभावित नहीं होते क्योंकि उनमें से प्रत्येक के पास केवल एक प्रति होती है, जबकि बच्चों के पास दो होती हैं।”

कई बच्चे कॉन्सेंग्युनियस विवाह का परिणाम थे, जिसमें माता-पिता संबंधित होते हैं। ऐसे युग्मों की संतानों में उस उत्परिवर्तन को विरासत में मिलने का जोखिम अधिक होता है जिसके कारण CCR2 गायब हो जाता है।